Bệnh bạch cầu là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Tổng quan về bệnh bạch cầu

Bệnh bạch cầu (leukemia) là nhóm bệnh ác tính của dòng tủy xương, đặc trưng bởi tăng sinh và tích tụ bất thường của tế bào bạch cầu non (blast) trong máu và tủy xương. Sự tăng sinh này làm chèn ép các dòng tế bào bình thường, dẫn đến thiếu máu, giảm tiểu cầu và rối loạn chức năng miễn dịch. Đặc điểm lâm sàng bao gồm mệt mỏi, sốt, chảy máu và dễ nhiễm trùng.

Tế bào bạch cầu non không có khả năng biệt hóa và trưởng thành đầy đủ, do đó không thực hiện được chức năng miễn dịch mà còn tiết ra các cytokine gây ức chế tủy xương. Tình trạng này diễn biến nhanh ở bạch cầu cấp và diễn tiến chậm ở bạch cầu mạn; nếu không được điều trị kịp thời, có thể dẫn đến suy tủy, nhiễm trùng nặng và tử vong.

Quản lý bạch cầu đòi hỏi phối hợp giữa chẩn đoán hình ảnh, sinh học phân tử và điều trị đa mô thức. Mục tiêu chính là loại bỏ càng nhiều tế bào ác tính càng tốt, đồng thời duy trì chức năng tủy xương và giảm tác dụng phụ lên cơ quan khác. Tiến bộ trong hóa trị, ghép tủy và liệu pháp nhắm trúng đích đã cải thiện tỷ lệ sống sót đáng kể trong 20 năm qua (American Cancer Society).

Phân loại bệnh bạch cầu

Bạch cầu được chia làm hai nhóm lớn theo tốc độ tiến triển và dòng tế bào xuất phát:

• Bạch cầu cấp: Tiến triển nhanh trong vài tuần đến vài tháng. Gồm:
• ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia): Thường gặp ở trẻ em, tế bào lympho non tăng sinh chiếm ưu thế.
• AML (Acute Myeloid Leukemia): Gặp ở người lớn, tế bào myeloid non xâm lấn tủy và máu ngoại vi.
• Bạch cầu mạn: Diễn tiến chậm, có thể âm thầm nhiều năm. Gồm:
• CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia): Thường gặp người lớn tuổi, tế bào lympho trưởng thành nhưng chức năng kém.
• CML (Chronic Myeloid Leukemia): Đặc trưng bởi chuyển đoạn Philadelphia tạo phức hợp BCR-ABL1 với hoạt tính kinase tăng cao.

Một số dạng đặc biệt như bạch cầu promyelocytic (APL) là biến thể của AML với đột biến PML-RARA, đáp ứng tốt với ATRA. Phân loại chính xác dựa vào đánh giá hình thái, miễn dịch học (flow cytometry) và phân tích di truyền là cơ sở cho lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp (NCBI Leukemia).

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

Tỷ lệ mắc bạch cầu thay đổi theo loại và độ tuổi: ALL chiếm 25% ung thư ở trẻ em, tỉ lệ mắc khoảng 4–5/100.000 trẻ em, trong khi AML ở người lớn có tần suất 3–5/100.000 người mỗi năm. CLL phổ biến nhất ở người Âu Mỹ trên 60 tuổi, tỉ lệ mắc ~5/100.000 mỗi năm; CML hiếm hơn, khoảng 1–2/100.000 mỗi năm.

Yếu tố nguy cơ đã được xác định bao gồm:

• Tiếp xúc bức xạ: Liều lớn (hồi phục hạt nhân, X-quang y tế quá mức) làm tăng nguy cơ ALL và AML.
• Hóa chất công nghiệp: Tiếp xúc benzene trong sản xuất sơn, cao su và dầu mỏ liên quan đến AML.
• Yếu tố di truyền: Hội chứng Down, Fanconi, Bloom tăng nguy cơ bạch cầu cấp.
• Điều trị ung thư trước đó: Hóa trị alkylating agents và kháng chuyển hóa (topoisomerase II inhibitors) làm tăng nguy cơ AML thứ phát.

Mối liên hệ giữa yếu tố môi trường, di truyền và tuổi tác phức tạp, dẫn đến sự đa dạng về biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị. Nắm rõ dịch tễ và yếu tố nguy cơ giúp trong công tác sàng lọc, phòng ngừa và tư vấn di truyền cho gia đình có người mắc bệnh.

Sinh bệnh học và cơ chế phân tử

Bản chất của bạch cầu là đột biến gen trong tế bào gốc tủy xương, làm mất kiểm soát chu kỳ phân bào và ức chế quá trình biệt hóa. Trong CML, chuyển đoạn Philadelphia t(9;22)(q34;q11) tạo ra protein BCR-ABL1 với hoạt tính tyrosine kinase liên tục, kích hoạt đường dẫn tín hiệu RAS–MAPK, PI3K–AKT và STAT5, thúc đẩy tăng sinh và ức chế apoptosis.

Trong ALL, đột biến phổ biến ở gen TEL-AML1, E2A-PBX1, HOX và PAX5, dẫn đến ngừng biệt hóa lympho và tăng sinh không kiểm soát. AML thường liên quan đột biến FLT3, NPM1, CEBPA và DNMT3A; FLT3-ITD làm tăng tín hiệu phát triển và liên quan tiên lượng xấu.

Các con đường phân tử này là mục tiêu cho liệu pháp nhắm trúng đích như imatinib, dasatinib nhắm BCR-ABL1 trong CML, hoặc midostaurin nhắm FLT3-ITD trong AML. Hiểu cơ chế bệnh sinh ở cấp phân tử giúp phát triển thuốc mới, cá thể hóa điều trị và cải thiện tiên lượng bệnh nhân.

Di truyền và đột biến đặc hiệu

Nhiều thể bạch cầu có liên quan đến đột biến di truyền hoặc chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc trưng. Trong CML, chuyển đoạn Philadelphia t(9;22)(q34;q11) tạo ra gen lai BCR-ABL1 với hoạt tính tyrosine kinase tăng cao, chính là mục tiêu của thuốc ức chế tyrosine kinase như imatinib và dasatinib.

Trong AML, đột biến nội bào FLT3-ITD (internal tandem duplication) xuất hiện ở 25–30% bệnh nhân, liên quan đến tiên lượng xấu và tái phát cao hơn. Đột biến NPM1 chiếm khoảng 30% AML trưởng thành, ngược lại thường có tiên lượng tốt nếu không có FLT3-ITD đồng thời.

Một số đột biến khác trong bạch cầu cấp lympho (ALL) bao gồm TEL-AML1 do chuyển đoạn t(12;21), E2A-PBX1 và MLL-AF4, ảnh hưởng đến biệt hóa lympho và đáp ứng hóa trị. Phân tích bộ gen tủy xương qua kỹ thuật FISH, PCR định lượng và giải trình tự thế hệ mới (NGS) cho phép phân tầng nguy cơ chi tiết và cá thể hóa phác đồ điều trị (NCBI Leukemia).

Triệu chứng lâm sàng và biểu hiện

Thiếu máu do tủy xương bị chiếm chỗ bởi blast gây mệt mỏi, da xanh và khó thở. Thiếu tiểu cầu dẫn tới xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, bầm tím tự phát hoặc sau sang chấn nhẹ. Giảm bạch cầu hạt và chức năng miễn dịch kém làm tăng nguy cơ nhiễm trùng tái phát, sốt cao kéo dài.

Các triệu chứng khác bao gồm gan, lách và hạch ngoại vi to. Đau xương hoặc khớp có thể xuất hiện khi tủy xương căng giãn. Một số bệnh nhân bạch cầu mạn giai đoạn tăng sinh có biểu hiện mệt mỏi nhẹ, giảm cân không rõ nguyên nhân và đổ mồ hôi đêm, khiến chẩn đoán ban đầu dễ bị bỏ sót.

Bảng tóm tắt triệu chứng chính:

Triệu chứng	Nguyên nhân	Ưu tiên đánh giá
Mệt mỏi, da xanh	Thiếu máu	Máu toàn phần, Hb
Xuất huyết, bầm tím	Giảm tiểu cầu	Platelet
Sốt, nhiễm trùng	Giảm bạch cầu	WBC & phân lập vi khuẩn
Đau xương	Tăng sinh tủy	Chụp X-quang, MRI
Gan, lách to	Tế bào ác tính xâm lấn	Siêu âm, CT

Chẩn đoán và phân tầng nguy cơ

Chẩn đoán bạch cầu bắt đầu bằng xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) và soát tủy đồ. Tỷ lệ blast ≥20% trong tủy xương hoặc máu ngoại vi xác định bạch cầu cấp theo tiêu chuẩn WHO. Flow cytometry đánh giá kháng nguyên bề mặt (CD markers) phân biệt ALL (CD10, CD19) và AML (CD13, CD33, MPO).

Phân tích di truyền via FISH và PCR định lượng giúp phát hiện chuyển đoạn Philadelphia (BCR-ABL1), PML-RARA, FLT3-ITD, NPM1 và các bất thường nhiễm sắc thể khác. NGS mở ra khả năng đánh giá đa gen một lần, hỗ trợ phân tầng nguy cơ thành nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao, từ đó đưa ra phác đồ điều trị phù hợp.

Các chỉ số theo dõi và phân tầng:

• MRD (Minimal Residual Disease): Định lượng qua PCR hoặc flow cytometry, MRD âm tính sau điều trị gợi ý tiên lượng tốt.
• Ph response: Thể hiện đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR) hoặc không đáp ứng (NR) sau mỗi giai đoạn điều trị.
• Cytogenetics: Khung điều trị ghép tủy dựa trên bất thường high-risk như monosomy 7, inv(3).

Nguyên tắc điều trị

Điều trị bạch cầu cấp bao gồm induction (tấn công ban đầu), consolidation (hóa trị củng cố) và maintenance (duy trì). ALL thường dùng phác đồ đa hóa chất như Hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) hoặc phác đồ BFM cho trẻ em. AML dùng cytarabine và anthracyclin (7+3) cho induction, tiếp theo là high-dose cytarabine consolidation.

Ghép tủy xương hoặc tế bào gốc (allo-SCT) được xem xét cho bệnh nhân nguy cơ cao hoặc tái phát. CML mạn tính điều trị bằng thuốc ức chế BCR-ABL1 (imatinib, nilotinib) cho tỷ lệ đáp ứng phân tử sâu cao. CAR-T cell (tisagenlecleucel) gần đây được FDA phê duyệt cho ALL tái phát/kháng trị, mở ra kỷ nguyên liệu pháp gen.

• Hóa trị tấn công: Nhắm tiêu diệt blast tối đa.
• Hóa trị củng cố: Ổn định MRD âm tính, ngăn tái phát.
• Bảo vệ thần kinh trung ương: Dự phòng vào tủy sống bằng methotrexate hoặc cytarabine.
• Liệu pháp đích: TKIs cho CML, ATRA/ATO cho APL.
• Ghép tế bào gốc: Tăng miễn dịch ghép graft-versus-leukemia.

Tiên lượng và theo dõi

Tiên lượng phụ thuộc loại bạch cầu, tuổi, nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị. ALL trẻ em có tỷ lệ sống 5 năm >80%; AML người lớn dao động 25–40%. CLL nhóm nguy cơ thấp có thể theo dõi không điều trị lâu dài, trong khi CML nếu dùng TKIs duy trì MRD âm tính cho tiên lượng gần như bình thường.

Theo dõi định kỳ CBC, MRD và xét nghiệm chức năng gan thận là cần thiết. MRD âm tính liên tục sau consolidation dự báo tái phát thấp; MRD dương tính cần đánh giá điều chỉnh phác đồ hoặc chuyển ghép. Siêu âm gan – lách và chụp MRI tủy xương có thể phát hiện xâm lấn ngoài tủy.

Xu hướng nghiên cứu và triển vọng

Các hướng nghiên cứu đang phát triển mạnh gồm liệu pháp kết hợp TKIs và thuốc ức chế BCL-2 (venetoclax) để vượt qua kháng thuốc, liều thấp hóa trị + liệu pháp đích nhằm giảm độc tính. Liệu pháp tế bào CAR-T thế hệ mới với thiết kế self-driving CAR-T và CAR-NK được kỳ vọng cải thiện tính an toàn và bền vững đáp ứng.

Công nghệ single-cell sequencing cho phép phân tích đa dạng tế bào ác tính trong tủy, phát hiện đột biến phụ kháng thuốc sớm. Vaccine ung thư neoantigen và tế bào T chỉnh sửa gen CRISPR mở ra triển vọng điều trị miễn dịch cá thể hóa, nhắm vào kháng nguyên đặc hiệu của tế bào bạch cầu non.

Liệu trình điều trị tương lai hướng tới kết hợp thuốc nhỏ phân tử, kháng thể đơn dòng và liệu pháp miễn dịch tế bào để đạt mục tiêu “chữa khỏi” mà vẫn duy trì chất lượng sống cao cho bệnh nhân.